ОФТАЛМ РЕВЮ
                                                                                                                                         КЛИКНИ ВЪРХУ СНИМКАТА
Блог за научната дейност на проф. Марков

Уважаеми колеги,

Добре дошли в сайт Офталм ревю! 


Това е сайт за авторски материали, споделящи опита по профилактиката и лечението на очните заболявания. 

Създаден е и в помощ на специализиращия офталмолог, 

като предоставя теми, обзори, 

дискусии и изпитни въпроси заедно с техните отговори.  

В сайта можете да видите защитените през последните години дисертации, научното развитие на колегите, придобитите научни степени  и ценз. 

Ще намерите информация за предстоящи и проведени конференции и конгреси у нас и в чужбина.

Най-общо сайтът е предназначен за популяризиране на научните постижения и запознаване на аудиторията с новостите в офталмологията.

Сайтът дава възможност за изява на фармацевтичните фирми и частните очни кабинети и клиники в страната.

Тук ще ви държим в течение за излизането от печат на всеки нов брой на списание „ Български офталмологичен преглед „ 

със  съдържанието му и пълните текстове на публикуваните статии в него.

Желаем ви ползотворно ползване на ophthalmreviews.com                                                                


Проф. Марков - Главен редактор  на сп. „Български офталмологичен преглед"

 

КЛИКНЕТЕ ВЪРХУ РЕКЛАМАТА ЗА ВИЗИЯ НА САЙТА НА АНТИБИОТИК - РАЗГРАД АД 
КЛИКНЕТЕ ВЪРХУ РЕКЛАМАТА ЗА ВИЗИЯ НА САЙТА
СПЕЦИАЛИЗИРАНА ОЧНА БОЛНИЦА ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ "ПЕНТАГРАМ"КЛИКНИ ВЪРХУ РЕКЛАМАТА 

СЪДЪРЖАНИЕ НА СТАТИИТЕ ПО-ДОЛУ

ОФТАЛМ РЕВЮ >>

СТАТИИ

9 Март 2017

Трансплантация на амниотична мембрана - логистика, хирургически техники и микроструктурен анализ на резултатите

 

Резюмe 

Цел

Целта на настоящия дисертационен труд е да се оцени клиничния ефект от трансплантацията на амниотична мембрана (АМ) при пациенти с нарушена очна повърхност. Въз основа на получените резултати да се създадат стандарти за приложение на АМ при различни патологични промени, засягащи очната повърхност за България, съобразени с Европейските и световни директиви.

 Материали и методи

Настоящото проучване е проведено в Катедрата по очни болести и зрителни науки на Медицински университет - Варна на територията на Специализирана болница по Очни болести за активно лечение - гр.Варна за период от 7 години. В него са включени 306 пациента преминали, изследвани и оперирани в СБОБАЛ в рамките на 7 годишен период (oт 01.2010г. до 10.2016г.). Общия брой на извършени трансплантации на амниотична мембрана (АМТ) е 546. На всички пациенти е извършена трансплантация на криосъхранена АМ. В периода от 2010 до 2013 е използвана  свободна АМ на тъканна банка Пирогов, от 2014 до 2016 - АМ фиксирана върху нитроцелулозна хартия на тъканна банка Биорегенерация и от 09.2016г. - АМ фиксирана върху нитроцелулозна хартия на Центъра за транслационна медицина и клетъчна терaпия към МУ-Варна. В зависимост от тежестта на обективната симптоматика и вида на заболяването е извършена трансплантация тип покритие и/или пълнител в  един, два или повече слоя. Направена е оценка на субективната симптоматика и обективните признаци, степенувани по тежест, както и оценка на връзката между вида на трансплантацията и съответните симптоми и признаци. С помощта на IVCM е направена качествена и количествена оценка на промените в амниотичната мембрана и таргетната тъкан на микроструктурно ниво. АS-OCT е използвана за морфометричен анализ и оценка на промените в дебелината на дефектните участъци на роговицата и  е извършено наблюдение на поведението и интеграцията на амниотичната мембрана в рецепиентната тъкан.

 Резултати

Резултатите от настоящото проучване показват важната роля на АМ за лечение на увредената очна повърхност, което често е свързано със забавено възстановяване и риск от вътреочно възпаление. Важна част от дискомфорта е болката, която е основен социален проблем, влияещ на качеството на живот. В предоперативният период е установено, че над 75 % от пациентите изпитват умерена и постоянно тежка болка, докато в постоперативния период болката значително намалява още на 8-мия ден и това усещане персистира и на 25ти ден. Най-добро повлияване на болката е установено при посттравматичните, вирусните кератити, последвано от рецидивиращите дефекти и невротрофичните язви. В групите на травмите и изгарянията и групата други, въпреки лекото покачване на болката тя остава на 50 % спрямо изходната стойност, докато при бактериалните кератити промяната е с 40 % от изходната. В допълнение към болката е демонстрирано, че АМ има положителен ефект и върху други важни субективни фактори като сълзенето, фотофобията и наличието на сълзене и секрет.

Обективното проследяване е базирано на оценка на степента на инекция, измерване на големината и дълбочината на роговичната язва, повлияването на инфилтрати и хипопион.  Предоперативно големината на роговичния дефект е по-голяма при три от изследваните групи: невротрофични язви, бактериални кератити, травми и изгаряния. Постоперативно на 25-тия ден е отчетена най-голяма ефективност при 4 от посочените групи (бактериални, постоперативни кератити, роговични рецидивиращи дефекти, травми и изгаряния (>50%, p<0.0001). Предоперативно най-изразена дълбочина на язвата (20-50% от дълбочината на роговицата) има при травми и изгаряния и бактериални кератити, последвани от вирусните и невротрофичните язви. На 25-ти ден: най-изразен ефект е наблюдаван при травмите и изгаряния. При всички други групи ефектът е под 40%. Минимален резултат е отчетен при постоперативните кератити (9%), вероятно поради високия дял на пациентите с булозна кератопатия в групата. Предоперативно е установено изразено наличие на инфилтрати при бактериалните и вирусните кератити и в по-малка степен при невротрофичните язви. От тях сигнификантна разлика на 25-тия постоперативен ден е отчетено при бактериалните кератити (71%). При тези кератити е наблюдавано по-често хипопион, като в групата ефектът след приложение на АМ е >70%. Следват вирусните кератити с по-малка степен на хипопион, но при тях имаме по-слаба степен на повлияване от АМ до 30%. В по-голямата част от групите липсва хипопион и в единичните случаи, когато се диагностицира, той се повлиява на 100%.

IVCM е изключително сложно изследване при пациенти с нарушена очна повърхност. Предоперативно с IVCM ясно се визуализират пет слоя на АМ (епител, базална мембрана, компактен слой, фибробластен слой и спонгиозен слой). На 2-рия ден от трансплантацията средната плътност  на АЕC е 3026±50кл/mm2. Средната дебелина на АМ е 118±40µm. Под епителния слой на АМ се наблюдават новообразувани големи, плоски, незрели клетки на повърхностния епител на роговицата със средна плътност 598,4±66,38кл/mm2. Базалните клетки също показват незрялост и средната им плътност е 1804±93,32кл/mm2. На 8ми и 25-тия ден се наблюдава постепенно увеличаване плътността на зрелите повърхностни и базални клетки, наличие на суббазален нервен плексус и  нормално разпределение на кератоцитите в повърхностните и дълбоките слоеве. По отношение на амниотичната мембрана на 8-мия ден са визуализирани единични, а на 25тия ден липсват ясно разграничими слоеве.

Mорфометричният анализ с помощта на AS-OCT при пациенти с нарушена очна повърхност представя подобни на литературатра резултати по отношение подобрението в роговичната дебелина още на 8-мия ден, което е сигнификатно значимо спрямо изходната стойност. На 25-тия ден единствено в групата на бактериалните и постоперативни кератити е наблюдавано подобряване на дебелината, докато в останалите групи има известен спад, но той е до 10% спрямо дебелината на 8-мия ден. При дълбоки дефекти успешно е използвана комбинирана техника тип пълнител и покритие, като най-често използвания метод е „pleats folds” техниката. АМТ възстановява перфорирани участъци на роговицата за продължителен период от време. Констатирано е също така, че извършването на трансплантация при активно възпаление не води до успех от последващата палиативна интервенция- кератопластика. Най-често усложнение е стапяне на трансплантата.

Установено е, че предимството на AM в реконструкцията на очната повърхност е, че  има по-добър козметичен резултат, има по-добра видимост за мониториране на възстановителните процеси и туморните рецидиви. Тя е по-тънка и по-прозрачна отколкото оралните мукозни мембрани. Фактор, който може да доведе до неуспех от трансплантацията на AM е хроничната сухота и пълното унищожаване на конюнктивалните стволови клетки. В зависимост от големината на дефекта е използвана или самостоятелно АМ, или комбинация от АМ и конюнктивален авто или алотрансплантат.

Човешката АМ е динамична тъкан, която се променя през бременността, така че да се адаптира към нуждите на плода. Освен това съставът на амниона, включително растежните фактори, дебелината и хистологията варират при различните донори. Човешката АМ от 38-39 гестационна седмица и 35годишен донор са с по-високи нива на растежни фактори, което разбира се оказва влияние и на терапевтичния ефект на мембраната. Необходим е внимателен подбор на донорите с оглед постигането на максимално добър терапевтичен ефект, което е посочено като изискване в стандартните оперативни процедури създадени за Центъра за транслационна медицина и клетъчна терапия към УМБАЛ „Св. Марина“.

Заключение

Амниотичната мембрана е доказано средство на избор при труднолечими, рецидивиращи и тежки патологии на предния очен сегмент. Тя е биологичен субстрат, алотрансплантат с огромен потенциал за лечение, като намалява нуждата от продължителното използване на токсични субстанции и намалява директния досег на консервантите до очната повърхност.

Abstract

 Аim

The aim of this study is to evaluate the clinical effect by transplantation of amniotic membrane in patients with violation of the AOS. On the basis of the results obtained to establish standards for the application of amniotic membrane in different pathological changes affecting the eye surface for Bulgaria, and in accordance with European and International Directives.

 Methods

Тhis study was conducted at the Department of Ophthalmology and Visual Sciences at the Medical University of Varna on the territory of the Eye Hospital - Varna for a period of 7 years. It featured 306 patient who passed аnd were tested and operated in  the Eye Hospital within the 7-year period (from 01.2010 to 10.2016). The total number of transplants performed on the amniotic membrane was 546. Cryopreserved amniotic membranes were used in all patients. During the period from 2010 to 2013 was used free AM from the Pirogov Tissue Bank, from 2014 to 2016 - AM fixed on the nitrocellulose paper tissue bank Bioregeneracia and from 09.2016 2010 - AM fixed on the nitrocellulose paper from  Center for translational medicine and cellular therapy to the Medical University – Varna. Depending on the severity of the symptoms and the type of the disease the transplant type onlay and/or inlay in one, two or more layers is carried out. The basic principles have been observed for the storage and use of AM after delivery. AS-OCT was used for the morphometric analysis and evaluation of changes in the thickness of the damaged parts of the cornea. We also  monitored the behavior and integration of amniotic membrane in the recipient tissue.

 Results

The results of this study show the important role of the amniotic membrane for treatment of damaged ocular surface, often associated with delayed recovery and risk of intraocular inflammation. An important part of the discomfort is pain, which is a major social problem affecting the quality of life. In the pre-op period, we established that over 75% of patients experience moderate and constant severe pain while in the postoperative period the pain greatly reduced even on the 8th day and the feeling persists and the 25th day also. The best results in  pain relief are established in post traumatic cases and patients with virus keratitis, followed by patients with recurrent defects and neurotrophic ulcers. In the groups of injuries and burns and other groups, despite the slight rise in pain, it stays at 50% of the source value, while in bacterial keratitis change is with 40% of the source value. In addition to the pain it was demonstrated that AM has a positive effect on other important factors such as subjective symptoms, like photophobia and the presence of tearing and discharge.

Objective monitoring is based on an assessment of the extent of the degree of injection, measurement of the size and depth of corneal ulcer, influence on infiltrates and hypopion. Pре-operatively the size of the defect is greater in three of the groups: neurotrophic ulcers, bacterial keratitis, injuries and burns. Of the 25th post-op day we recognized the greatest efficiency in 4 of those groups (bacterial, post operative keratiti, corneal recurrent defects, injuries and burns (> 50%, p < 0.0001). Pre-operatively the depth of the ulcer is the mostly expressed (20-50% from the depth of the cornea) in injuries and burns and bacterial keratitis, followed by viral and neurotrophic ulcers.On the 25th day the greatest effect is observed with injuries and burns. In all other groups, the effect is below 40%. A minimal result is reported in  postoperative keratitis (9%), probably due to the high percentage of patients with bullous keratopathy in the group. Preoperatively was established the presence of infiltrates, in bacterial and viral keratitis and to a lesser extent in the neurotrophic ulcers. Of them a significantdifference on the 25th postoperative day was reported in bacterial keratitis (71%). In these keratitis we observe more often hypopion, as in the group the еfficacy after application of AM the effect is >70%. The viral keratitis follow up with a lesser degree of hypopion, but they have a weaker degree of response of AM of up to 30%. In the majority of the groups hypopion is missing and in single cases when diagnosed, it responds to 100%.

IVCM is extremely complicated study in patients with impaired eye surface diseases. Pre-op clearly reviewed are the display the five layers (epithelium, basal membrane, compact layer, fibroblastic layer and spongiozic layer). On the 2thday of AMT the average thickness is about 118 ± 40µm and the average number of epithelial amniotic cells is about 3026 ± 50cells/mm2. On the 8thday single layers are displayed  and on the 25thday no identifiable layers are found.  On the first day after the AMT the average density of the epithelial cells was 4613kl/mm2 (SD 380), the average thickness of the epithelium was 35 µm, and the average thickness of the stroma was 116 µm. On the 15thday loss of AEC was observed. Full re-epitelization occurred between 1st and 4th week.

Morphometric analysis using AS-OCT in patients with impaired ocular surface presents similar to the literature results regarding the improvement in corneal thickness even on the 8th day, which is significant in relation to the baseline source value. On the 25th day improvement of  thickness is observed only in the group of bacterial and post operative keratitis, while in other groups there is some decline, but it is up to 10% of the thickness on the 8th day. With deep defects we successfully use a combined technique type filler and coating, as the most commonly used method is the "pleats folds" technique. AMT recovers perforated sections of the cornea for  prolonged period of time. We noted also that transplantation in eyes with active inflammation does not lead to  success of subsequent palliative intervention - keratoplasty. The most common complication is  melting of the transplant.

According to us the advantage of AM in the reconstruction of the ocular surface is that there is a better cosmetic result, better visibility for monitoring the recovery processes and tumor recurrences. It is thinner and more transparent than the oral mucose membranes. A factor that may lead to failure of the transplant of AM is  chronic dryness and total destruction of the conjunctival stem cells. Depending on the size of the defect we use either AM alone or  combination of AM and conjunctival auto- or alotransplant.

HAM is  dynamic tissue that is changing during pregnancy in order  to adapt to needs of the fetus. In addition, the composition of amnion, including maturation, thickness and growth  factors varies among different donors. Therefore, the HAM of 38-39 weeks of gestation and 35 year old donor has higher levels of growth factors, which of course will affect  the therapeutic effect of the membrane.  A careful selection of donors  is needed in order to achieve the maximum good therapeutic effect, which is requirement in our standard operating procedures.

 Conclusion

Amniotic membrane  is  proven method of choice for difficult to treat, recurrent and severe pathologies of the anterior eye segment. It is a biological substrate, alotransplant with huge potential for treatment, reducing the need for the continued use of toxic substances and decreases the direct contact of  preservatives to the eye surface.

 

 

 

 

 

16 Януари 2017
Детски очен кабинет, УМБАЛ “Александровска”, МУ – София

 

Р Е З Ю М Е

 

     Въведение: Ранната и своевременна диагностика на дисморфичните синдроми продължава да е истинско изпитание и предизвикателство за педиатри, офталмолози, клинични генетици, дисморфолози. Над 80 % от дисморфичните синдроми имат различни очни прояви.

     Цел: Да се представи FACE2 GENE.

     Материал и методи: Провежда се литературна справка за FACE2 GENE и се споделя личен опит.

     Резултати  и обсъждане: FACE2 GENE, чрез FDNA® (Facial Dysmorphology Novel Analysis), е нова съвременна технология за бърз анализ и коментар на различни дисморфични стигми на лицето, включително на зрителната система, синдромите, при които те се срещат, изучава връзката на фенотип-генотип за съществуващи и нови генетични синдроми, позволява архивиране на получената информация, съставяне на лична база данни библиотека. Face2Gene е разработен със съдействието и подкрепата на медицинските генетици от целия свят.

     Заключение: FACE2 GENE подпомага лекари и студенти по медицина, чрез компютърно обучение, да получат онлайн бързо и нагледно повече познания по конкретен случай с дисморфична лицева симптоматика, да споделят и да се консултират с други колеги, да тестват и да обогатяват собствените си познания по дисморфология.

    

     Ключови думи: Face2 gene; Facial Dysmorphism;

 

 FACE2 GENE – NEW OPPORTUNITY FOR EARLY AND TIMELY DIAGNOSIS OF EYE DYSMORPHIC SYNDROMES

A.     Popova

 

Children’s eye compartment, Multispecialty University Hospital “Alexandrovska”, Medical University – Sofia

 

A B S T R A C T

 

     Introduction: Early and timely diagnosis of dysmorphic syndromes continues to be a challenge and a challenge for pediatricians, ophthalmologists, clinical geneticists, dismorfologist. Over 80% of dysmorphic syndromes have different ocular manifestations.

     Purpose: To present FACE2 GENE.

     Material and methods: Made a literature review for FACE2GENE and presented is a personal experience.

     Results and Discussion: FACE2 GENE, by FDNA® (Facial Dysmorphology Novel Analysis), is a new modern technology for rapid analysis and commentary on various dysmorphic facial stigmata, including the visual system, the syndromes in which they occur, studies the relationship of phenotype-genotype existing and new genetic syndromes allows backup of the information received, compiling personal database library. Face2Gene was developed with the assistance and support of medical geneticists from around the world.

     Conclusion: FACE2 GENE assist doctors and medical students through computer training to get online quickly and clearly more knowledge of the case with dysmorphic facial symptoms, share and consult with other colleagues to test and enrich their knowledge Dysmorphology.

    

     Keywords: Face2 gene; Facial Dysmorphism;

 

 Въведение

     Броят на дисморфичните синдроми, описани в достъпната литература, е огромен (> 3 400, по последни данни), [1 – 3; 5 – 17; ]. Те са рядка патология в ежедневната практика на офталмолога и ежедневие за клиничните генетици и клиничните дисморфолози [6; 10 – 17].

     Различни дисморфични очни стигми (микрофталм, хипер - или хипотелуризъм, епикант, страбизъм, птоза на горния клепач, аниридия, колобома на ириса и др.) могат да бъдат констатирани и без специална оптика [5; 11], но могат да останат и незабелязани в периода на новороденото. Интерпретацията на очната дисморфична находка, от гледна точка на клиничния генетик, на офталмогенетика или на дисморфолога, е много трудоемка интердисциплинарна дейност [4; 6; 10; 11; 13 - 16]. 

     В постгеномната ера интересът към дисморфичните синдроми се увеличи, тъй като броят им е голям, непрекъснато се увеличава, касае се за редки, а в някои случаи за много редки заболявания, с трудно разпознаваем фенотип за конкретна нозология, етиологията им, макар да е предимно генетична (генна, геномна, хромозомна), остава неуточнена в редица случаи, клиничната диагноза изисква огромен брой изследвания, ресурси и своевременно интердисциплинарно сътрудничество, тези заболявания са причина за ранна смърт, за ранна инвалидност по зрение, с всички произтичащи от това последици за индивида, останал жив и за обществото [1 – 4; 6 – 17].

     При болшинството от дисморфичните синдроми, а също така и при редица вродени и наследствени заболявания, съществува лицев дисморфизъм [1 – 4; 6; 10 – 12]. По последни данни (OMIM, 07.11.2016), броят на наследствените заболявания при човека е 23 753 [7], болшинството от тях са в групата на редките болести при човека [8].В 60 – 80 % от синдромите с лицев дисморфизъм, независимо от причината (генетична, екзогенна, неуточнена) са налице различни очни прояви, както видими с просто око (окомер), така и невидими без специална оптика [1 – 3; 10; 11; 13; 14]. Нараства броят на дисморфичните очни синдроми.

     Поради всичко това  ранната и своевременната клинико-етиологична диагностика на синдромите с лицев и с очен дисморфизъм продължава да е истинско изпитание и предизвикателство за педиатри, офталмолози, офталмогенетици, клинични генетици, дисморфолози и др. [1 – 3; 6; 10 – 17].

 Цел

     Да се представи FACE2 GENE – нова, високо технологична компютърна възможност за своевременна клинична диагноза при пациенти с лицев дисморфизъм.

 Материал и методи

     Провежда се литературна справка за FACE2 GENE и се споделя личен опит.

 Резултати  и обсъждане

     Съществуват случаи, при които лицевият фенотип насочва офталмолога към дадена вродена очна патология, както и към вече известна обща патология (с-м на Даун, тотален албинизъм, краниофациална дизостоза – на Крузон, микроцефалия и др.), за която се знае, че има и определена съпътстваща очна симптоматика [11]. Съществуват случаи (с-м на Марфан, с-м на Реклингхаузен, различните веществообменни заболявания и редица др.), за които клиничният генетик насочено търси консултация с офталмолога за наличие на очна симптоматика (сублуксация на лещите, телца на Липшиц върху ириса и т.н.), за да уточни своевременно клиничната диагноза [11; 13 – 17]. За подпомагане на диагностичния процес, когато съществуват множество дисморфични стигми, в помощ са разработени редица компютърни програми: І. London Medical Databases (LMD),  с нова версия –  1.0.38 (2016), която включва The Winter-Baraitser Dysmorphology Database; The Baraitser-Winter Neurogenetics Database; The Photo Library; The London Ophthalmic Genetics Database (GENEEYE); ІІ. Pictures Of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations (POSSUM)системата; ІІІ. ON LINE INHERITANCE in MAN (OMIM); ІV. ORPHANET (за редки заболявания).

     В болшинството от случаите, поради най-различни причини, лицевият фенотип не подпомага ранната диагноза. Именно в тези случаи NEW Face2Gene пакет (серия) предлага огромна информация. Клиничният интерфейс е богат, включва огромен брой достъпни фенотипирани приложения. Работният процес преминава през следните основни стъпки:  

1.       Прави се фотография на лицето, при което става преобразуване на всички лицеви прояви в математични лицеви дескриптори, т.н. facial mesh(технологично патентована методика).

2.       Лицевите описания на пациента се сравняват със синдром за количествено определяне на сходство (Гещалт резултати), което води до по-подробен списък на синдроми с подобна морфология. Софтуерния продукт съдържа над 7 500 генетични заболявания.

3.       Нанасяне (въвеждане) на възраст, пол,  етнос, ръст, диаграмата за развитието, при което се генерира автоматично по-широк списък със синдроми, за да се  прецизира резултата.

4.       С кликване върху “Сложно”, могат да се добавят ръчно с помощта на стандартен Човешки Фенотип Онтология (НРО) подобни фенотипни черти при други синдроми (изоставане в психомоторното развитие и др.). Това допълва  фенотипния профил на пациента, с което изкуственият интелект подсказва и позволява по-точна диференциална диагноза. Когато са избрани функциите "присъства" или "отсъства", списъкът на предложените синдроми ще се актуализира автоматично.

5.       Оценка на синдрома, сравнение с други подобни, възможност да се сравни лицето на изследвания пациент ( чрез The Heat Map) с този на лицевите модели, за да се прецени най-добре съвпадащия синдроми или дори публично да се споделят снимки на диагностицираните пациенти. Това позволява да се разшири списъка с предполагаем/и синдром/и.

6.       Директен достъп до информация от Лондон Медицински Бази данни и елементите на препратка Морфология, а също лесно да се свърже изследващият с други подходящи източници, включително OMIM и GeneReviews.

7.       След като се уточни диагнозата (на клинично и/или на молекулярно ниво), се маркират диагностицираните синдроми и отново се прави диференциално-диагностичен анализ. Разглежданият случай може да бъде актуализиран.

8.       Всеки един от случаите може да бъде споделен с клиничен екип или с генетични експерти, лаборатория и др., за съвместна оценка на фенотип-информативните варианти.

 Обобщения

     FACE2 GENE, чрез FDNA® (Facial Dysmorphology Novel Analysis), е най-новата съвременна технология за бърз анализ и коментар на различни дисморфични стигми на лицето, включително на зрителната система, синдромите, при които те се срещат, изучава връзката на фенотип-генотип за съществуващи и нови генетични синдроми, позволява архивиране на получената информация, съставяне на лична база данни библиотека. Face2Gene е разработен от проф.. Robin Winter и д-р Michael Baraitser със съдействието и подкрепата на медицинските генетици от целия свят.

     Информацията на  отделни очни параметри (широчина, дължина, позиция, симетричност на клепачните цепки, на клепачните ръбове, подвижност и симетричност на клепачните движения, междузенично и междукантално разстояние и др.) са от голяма важност в оценката  за наличие на лицев дисморфизъм [1 – 3; 11; 13]. През 2008 г. стана широко достояние приложението на високо технологичните  апарати за бърза оценка на различните параметри на лицето и на главата, съобразени с възраст, пол, расова и етническа принадлежност, което позволи по-бърза диференциална диагноза при съмнение или за наличие на лицев дисморфизъм  [1].

     Днес за всяка една от многобройните очни структури са широко известни началото на възникването и развитието и (анте- и постнатално), нормалните им възрастови параметри, както и вариациите им [5; 11].  Поради различни причини, най-често когато патологичните промени са минимално проявени, или когато се касае за неописан в литературата, или за нетипичен фенотип, както и заради различни други причини и фактори, е трудно да се прецени бързо дали позицията на очните цепки или междузеничното разстояние, или разликата в широчината на зениците, или съмнението за кривогледство и др. находки в окото са  индивидуални особености, или са резултат на вариант на нормата (комбинативна изменчивост),  или действително са дисморфични очни стигми [1; 2].

     Home Face2Gene e друга мисия на FDNA –  да спаси живот и да подобри качеството на живот на пациентите с редки или трудни за диагностициране генетични синдроми. FDNA притежава иновация за мобилни устройства.

Заключение 

     С богатата си и всеобхватна база данни, която може да се ползва в реално време и с усъвършенстваните си алгоритми за обучение, Face2Gene дава възможност за по-добра оценка на пациенти с множествени дисморфични прояви (Deep Phenotyping), подпомага, разширява и обогатява диагностичното и диференциално-диагностичното мислене на изследователя, позволява  съвременно компютърно подпомогнато и добре илюстрирано обучение, самотестване и колаборация, с  различни клинични центрове, съвместно разглеждане и обсъждане на казуси на съответни форуми по дисморфология, клинична генетика, офталмогенетика и др. Целта на съставителите на Face2Gene са клиничният генетик, офталмогенетикът, дисморфологът и др., с компютърно подпомогнато измерване да опознае и изучи изкуството дисморфология. Face2Gene е високотехнологичен начин за търсене, справки, медицинска информация по проблеми на дисморфизми при човека, без да заменят преценката или опита на лекаря, нито пък да бъдат използвани данните за диагностициране или лечение на заболявания.

 Литература

1.      Face2Gene, http://www.face2gene.com/.

2.      FDNA (Facial Dysmorphology Analysis), http://www.fdna.com/.

3.      LMD (London Medical Databases by Winter R & Baraitser M.), https://www.ramex.com/title.asp?id=2937.

4.      Hammond P et al “3D analysis of facial morphology”, American Journal Medical Genetics part A, May 1 ; 126(4) : 339-48 (2004).

5.      Mann,I. The Development of the Human Eye (1928); Congenital Abnormalities of the Eye (1937).

6.      Forzano, F. Basic concepts in dysmorphology. In Genetic Counselling in Practice. 7-th Course, Bertinoro di Romagna, Italy, November 9-th-14-th, 2006.

7.    OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), 07.11.2016, www.omim.org/.

8.      ORPHANET. The portal for rare diseases and orphan drugs. Search a disease. www.orpha.net/.

9.      POSSUM (Picture Of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations) Murdoch Childrens Research Institute, dysmorphology database. http://www.possum.net.au.

10.  Temtamy S, M Aglan. Basic concepts in dysmorphology. 25.10.2012, www.gfmer.ch

11.  Traboulsi, E. Genetic Diseasis of the Eye. Second Edition, 928, pp.2012. OUP USA/Oxford Monographs on Medical Genetics 13.

12.  Vanagaite, LB, K Devriendt, N Fleischer. Improving dysmorphology skills of new syndromes with computer aided analysis. Twenty-seventh European meeting on dysmorphology, 7-9 september, 2016, Le Bischenberg.

13.  Попова, А. Дисморфични очни синдроми и очна хипертенсия в детска възраст.  Bulgarium Forum Glaucoma/Български Форум Глаукома, 2014, vol.4, 6, 251-256.

14.  Попова, А., И. Петкова, С. Чернинкова, Д. Тончева, П. Василева. Редки болести в офталмологията. В “Редки генетични болести”, част ІІ, с. 720-757, под ред. на Д. Тончева. София, ИК “Симелпрес”, 2014.

15.  Симеонов, Е. Проблеми на клиничната дисморфология в педиатрията. МА, Център за научна информация по медицина и здравеопазване, София, 1989, с. 81.

16.  Симеонов, Е. Вродени аномалии. В “Редки генетични болести”, част І, с. 144-163, под ред. на Д. Тончева. София. ИК “Симелпрес”, 2014.

17.  Тинчева, Р. Дисморфология и тератогенеза. В “Медицинска генетика в постгеномната ера”, с. 691-701, под ред. на Д. Тончева. София, ИК “Симелпрес”, 2010.

 

 

6 Януари 2017

Катедра по офталмология, МУ, УМБАЛ „Александровска”, София

М. Бенова, В. Шумналиева, Я. Здравков, И. Танев

Резюме:

Цел: Да се определят диагностичните възможности на Rarebit периметрията за установяване на ранни функционални промени при първична откритоъгълна глаукома.

Методи: Включени са общо 47 очи разпределени в две групи: 23 очи с предпериметрична глаукома (ППГ) и контролна група от 24 очи, изследвани чрез Rarebit периметрия (РБП) и стандартна автоматична периметрия (САП). За оценка на разликите между групите са използвани Kruskal Wallis Test, Mann-Whitney Test, Fisher's Exact Test. Чувствителността и специфичността на РБП за установяване на ранни глаукомни промени е оценена чрез ROCанализ с помощта на различни алгоритми.

Резултати: Средните стойности за MHR за контролите и групата ППГ са съответно: 94.71% (SD 2.58); 87.61% (SD 4.80). Разликите в стойностите на MHR между групите са статистически значими (Mann-Whitney Test, p<0.001). Най-висока стойността на AROC (0.849) е постигната, когато за абнормен се приема Rarebit тест с MHR<90% при сравняване на здравите очи с тези с ППГ.

Заключение: РБП е чувствителен метод спрямо дефекти в зрителното поле при препериметрична глаукома. Тестът е бърз и лесен за изпълнение.

Ключови думи: стандартна автоматична периметрия, Rarebit периметрия, чувствителност, специфичност

 

Въведение:

Rаrebit периметрията (РБП) е функционален тест с напълно различен принцип в сравнение със САП [1]. Методът е сравнително нов и не напълно проучен. Тестът е бърз и достъпен. Кратката му продължителност го прави подходящ за провеждане на скрининг. Тестът има висока чувствителност и специфичност при наличие на ранни промени в зрителното поле [2, 3]. Основната идея при РБП е, че общият брой ретинални ганглийни клетки може да се различава при различните хора, но при интактни рецентивни полета и зрителни пътища, няма празни пространства в зрителното поле. Фактът, че не изследва светлочувствителност и не определя праг на чувствителност, а изследва интегритета на организация, т.е. наличие или липса на зрение в голям брой различни локализации при условия на висок контраст предполага минимално влиляние върху резултатите на катаракта или рефракционна грешка. По отношение на приложението на метода при глаукома РБП показва известно предимство пред другите периметрични методи. Той e и предпочитаният периметричен тест от пациентите [4]. Интересно е да се изследват диагностичните възможности на метода при пациенти с предпериметрична глаукома.

Тест стимулите са с размер ½ от ангулус минимум сепарабиле. При изследване на централните 4 полета това се постига при провеждане на изследването от 1 метър. За останалите полета в рамките на 30° от зрителното поле това се постига при провеждане на теста от 0.5 метра. Промяната на разстоянието е в съответствие с намаляването на разделителната способност на ретината от центъра към периферията. Тест стимулите се представят в 24 правоъгълни полета, които обхващат централното зрително поле от 4° до 28°. Тези полета нарастват по размер от центъра към периферията. За да се съкрати времето  за изследване най-често се представят двойки от тест стимули. Изследваният трябва да посочи колко точки е видял – две, една или нула. При РБП не се проследява фиксацията на пациента. Фиксационната стабилност се провокира от бързата промяна в позицията на фиксационната марка. Тестът се управлява от клавиатурата, а изследваният отговаря с помощта на мишката. Резултатът се представя като процент /брой видяни към брой представени стимули/.

Цел:

Да се определят диагностичните възможности на РБП за установяване на ранни функционални промени при първична откритоъгълна глаукома

Задачи:

1.      Да се сравнят дискриминационните възможности на РБП спрямо стандартната автоматична периметия (САП) при установяване на ранни глаукомни промени. Дефиниране на Miss hit rate  на РБП и probability plot от САП.

2.      Да се определят чувствителност и специфичност на метода в диагностиката на глаукомния процес.

Материал и методи:

В изследването са включени общо 47 очи разпределени в две групи: 23 очи с ППГ и контролна група от 24 очи. При всички включени в изследването лица се проведе пълен очен преглед (включително най-добре коригирана зрителна острота, апланационна тонометрия по Голдман, гониоскопия, биомикроскопия, фундус биомикроскопия). Изследването на зрителното поле се проведе чрез САП (Humphrey field analyser (HFA) II; Carl Zeiss Inc., Dublin, CA) и РБП (софтуерна версия 4). При всички включени в изследването участници се извърши оптична кохерентна томография (ОСТ) - 3D ОCT 2000 Topcon.

При подбора на пациентите се съобразихме със следните включващи критерии: най-добре коригирана зрителна острота ≥0.7, отворен преднокамерен ъгъл (ПКЪ), липса на друга очна патология. Изключващите критерии са: аметропия>3dpt, диаметър на зеницата<3mm, промени в ПКЪ или друга очна патология, която може да причини вторична глаукома, наличие на друга очна или системна патология, която може да предизвика промени в зрителното поле.

САП се извърши с апарат Humphrey Field Analyzer  II. Използва се програма 24-2 и SITAStandard стратегия. Подбрани са само достоверни периметрични  изследвания с фалшиво позитивни и фалшиво негативни отговори <33% и загуба на фиксация <20%.

Пациентите са разпределени в следните две групи:

·         Група здрави контроли: очи с нормален периметър на САП, mean deviation (MD)<-2 dB, липса на увреда на зрителния нерв, вътреочно налягане (ВОН)<21mmHg (двукратно измерване в рамките на три дни)

·         Група ППГ: очи с дифузно или локализирано изтъняване на невроретиналния пръстен, дифузен или локализиран дефект в слоя на нервните влакна, нормален периметър на САП, MD <-2 dB и ВОН> 21 mmHg.

В настоящото клинично проучване е използвана софтуерна версия 4 на Rarebit периметъра. Изследвана е централната част от зрителното поле от 4° до 28°. Тест стимула се състои от двойки микроточки с размер приблизително 1/100 от размера на тест стимула при САП. Периметрията се извършва в затъмнена, тиха стая, на 15ʹʹ LCD монитор с матов екран, потенциално разсейващи вниманието отблясъци и светлинни рефлекси са изолирани съгласно инструкциите на автора. Изследваният е ситуиран удобно върху неподвижен стол срещу плот, на който е разположен екранът. Изследването се извъшва на два етапа. През първата част тестът се извършва от разстояние 0.5m., през която се изследват периферните 20 полета. През втората част мониторът се отдалечава на 1.0 m разстояние от пациента, за да се изследват централните 4 полета. Изследването се провежда със съответната корекция за всяко разстояние.

Резултатът от RBP е представен като процент на броят регистрирани от изследвания точки разделен на общия брой представени стимули. Показателят е означен като mean  hit rate (MHR).Разпечатката предоставя информация за стойността на MHR и за стандартното отклонение МHR-SD, като в резултата се отчита осреднената стойност от всички изследвани полета с изключение на това, което се намира най-близо до сляпото петно. Другият показател, който предоставя разпечатката е mean miss rate (MMR) – процентът пропуснати тест стимули от изследвания. Данните за този показател се представят за всяко едно от 24-те изследвани полета в стойности от 0% до 100%, на интервали от 12%, когато тестът е проведен с четирикратно повторение.

Показателят error statistic value (ESV) служи за контрол на представянето на изследвания и трябва да бъде близък до 0. В проучването са включени само достоверни Rarebit изследвания дефинирани като ESV<2.

Използваните в анализа параметри са:

·         От САП: MD и pattern standard deviation (PSD)

·         От РБП: MHR, брой полета с различен процент пропуснати тест стимули. С оглед да се изследва чувствителност и специфичност на метода (РБП), за откриване на ранни глаукомни промени използвахме различни алгоритми: 1) MHR ≤90%, 2) ≥5 полета с ММR>12%, 3) ≥2 полета с MMR≥38%, 4) наличие на поне един от предходните алгоритми.

За оценка на разликите между групите използвахме следните статистически методи: Kruskal Wallis Test, Mann-Whitney Test и Fisher's Exact Test. За да определим  чувствителност и специфичност на РБП в диагностиката на глаукомни променинаправихме ROC (Receiver Operating Characteristic) анализ и използвахме Hanley and McNeil метод, за да сравним стойностите на AUROCsпри отделните алгоритми.

Резултати:

Не се установиха статистически значими разлики във възрастта между двете включени в изследването групи (Kruskal Wallis Test and Mann-Whitney Test).

Няма сигнификантна разлика за показателя MDмежду контролната група и групата ППГ. Средната стойност на показателя PSD е по-висока при очите с ППГ спрямо здравите очи (Mann-Whitney Test, p=0.016).

Средните стойности за MHR за контролите и групата ППГ са съответно: 94.71% (SD 2.58; граници 87.00-99.00)и 87.61% (SD 4.80; граници 74.00-92.00). Разликите в стойностите на MHR между групите са сигнификантни (Kruskal Wallis Test, p<0.001, Mann-Whitney Test, p<0.001).

Определен е средният брой полета при очите от различните групи  имащи процент MR съответно 1-12%, 13-25%,….100%. За оценка на разликите между групите по отношение на броя полета във всяка подгрупа е използван Kruskal Wallis Test. По отношение на броя полета с % MR 1-12% не се установява статистически значима разлика между групите, т.е. такъв процент пропуски могат да се наблюдават с еднаква вероятност както при здравите контроли така и при пациентите с ПОЪГ. Това не е така при полетата с по-голям процент MR. В този случай разликите между групите са статистически  значими с p</=0.001. 

Както се вижда от фигура 1 при групата с ППГ се наблюдават повече полета с различен процент пропусати тест стимули спрямо при групата на контролите.

21 Юли 2016

Христова Р1, Здравков Я1, Христова М2, Танев И1

1Медицински универистет – София, УМБАЛ Александровска, Клиника по Очни болести

2УМБАЛ Александровска, Клиника по Нефрология, Медицински университет – София, Катедра по Клинична лаборатория и клинична имунология

ул. "Св. Георги Софийски" № 1, София 1431

Автор за кореспонденция: Розалия Христова

ул. „Бурел“, бл. 72А, вх. Б, ап. 37, София 1408  


Резюме

Представяме клиничен случай на невротрофична кератопатия, асоциирана с унилатерална лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция. Извършена бе трансплантация на автоложни ex vivo размножени лимбални стволови клетки. Използваните диагностични методи включват биомикроскопия, микробиологично изследване на секрет от конюнктива и роговична лезия, полимеразно верижна реакция на преднокамерна течност за херпес вирусна ДНК, оптична кохерентна томография на преден очен сегмент. Поради липсата на подобрение след консервативно лечение се проведе минимално инвазивна лимбална биопсия и трансплантация на амниотична мембрана. Получените автоложни стволови клетки бяха размножени ex vivo по иновативен протокол без ксенобиотични продукти с преносител нативна амниотична мембрана. След получаване на достатъчно епителни слоеве ex vivo, се направи биологично покритие с готовия трансплантат. Постоперативно роговичната повърхност бе напълно епителизирана и зрителната острота се подобризначително. Наблюдава се регрес на неоваскуларните съдове и всички симптоми на хронично възпаление се облекчиха. Трансплантацията на автоложни ex vivo размножени лимбални стволови клетки с преностител амниотична мембрана може да бъде ефективен метод за лечение на невротрофична кератопатия, асоциирана с лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция. 

Ключови думи: трансплантация, лимбални стволови клетки, невротрофична кератопатия, лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция

 

Transplantation of ex vivo expanded limbal stem cells in neurotrophic keratopathy – a case report

Hristova R, Zdravkov Y, Hristova M, Tanev I

Medical University Sofia, University Hospital Alexandrovska, Department of Ophthalmology

University Hospital Alexandrovska, Clinic of Nephrology, Medical University – Sofia, Department of Clinical Laboratory and Clinical Immunology

1 Georgi Sofiyski str., Sofia 1431

Corresponding author: Rozaliya Hristova

72A Burel str., app. 37, Sofiq 1408

 

 Abstract

We present a case of neurotrophic keratopathy associated with limbal stem cell deficiency, treated by transplantation of autologous ex vivo expanded limbal stem cells. The applied diagnostic methods include slit-lamp examination, microbiological samples from conjunctiva and corneal lesion, polymerase chain reaction of aqueous humor for herpes virus DNA, anterior segment optical coherence tomography. Since no improvement was observed with conservative treatment, a minimally invasive limbal biopsy and transplantation of amniotic membrane were performed. The collected autologous limbal stem cells were expanded ex vivo using an innovative protocol without xenobiotic products on intact amniotic membrane. After sufficient epithelial layers were obtained ex vivo the graft was transplanted on the ocular surface of the patient. Postoperatively the corneal surface was completely covered by epithelium, visual acuity improved significantly. Regression of neovascular vessels was observed and all symptoms of chronic inflammation were alleviated. Transplantation of ex vivo expanded limbal stem cells on amniotic membrane can be an effective treatment method for neurotrophic keratopathy, associated with limbal stem cell deficiency.

Key words: transplantation, limbal stem cells, neurotrophic keratopathy, limbal stem cell deficiency

 

 Въведение

Невротрофичната кератопатия е дегенеративно заболяване на роговицата. Може да е резултат от локални процеси като вирусни кератити (херпес симплекс и зостер), химични изгаряния, оперативни интервенции на очната повърхност. Някои системни заболявания също увреждат роговичната инервация – диабет, мултиплена склероза и други [8].

Първата структура, която се засяга е епителът с редукция на митотичните и метаболитните процеси в клетките [10, 13]. Експозираните без епител роговични структури могат да прогресират до язва, десцеметоцеле и перфорация.

Невротрофичната кератопатия уврежда лимбалните нерви, които участват във формирането на нишата на епителните стволови клетки(Limbal epithelial stem cells - LESCs), отговорни за роговичната регенерация. В случаи на невротрофична кератопатия, асоциирана с лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция се получава порочен кръг – невротрофичното увреждане на лимбалните клетки води до дефицита им, което от своя страна води до хронично възпаление. Механичното дразнене допълнително уврежда регенерацията на нервните окончания [1,2] и процесът се повтаря и задълбочава. Този механизъм изчерпва регенераторните възможности и води до възникване на лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция. Клиничната находка включва признаци на хронично възпаление, неоваскуларизация и конюнктивализация на роговицата, с последващите от това намалена прозрачност на роговицата, изразен дискомфорт и силно влошаване на зрението.

Лечението при леките степени на невротрофична кератопатия е консервативно с изкуствени сълзи, матрикс-регенеративна терапия, някои растежни фактори – нервен ратежен фактор, инсулиноподобен растежен фактор-1 и други. При развиване на лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция и засягане на зрителната ос оперативното възстановяване на очната повърхност е с по-добър ефект [4].

Основен интерес представлява използването на автоложниex vivo размножени лимбални епителни стволови клетки, които могат да се получат след минимално инвазивна лимбална биопсия. Предимството е, че рискът от индуциране на инсуфициенция на донорното око е минимален, а полученият трансплантат е с автоложен произход, което не налага имуносупресия. Основна насока в развитието на метода е създаване на биологично безопасен продукт чрез заместването на всички продукти от животински произход и спазване на Практиката за добро производство при разработването на хранителните среди [9].

Клиничен случай

Представяме клиничен случай на невротрофична кератопатия, асоциирана с тежка, частична, унилатерална инсуфициенция на лимбални стволови клетки. Седемдесет и една годишен пациент с оплаквания от замъглено зрение, дразнене и болка в ляво око постъпва в Клиника по Очни болести, УМБАЛ „Александровска“ с диагноза кератит на ляво око. Зрителната острота бе VOD= 0.25, VOS=0.02, вътреочното налягане –  TOD=17, TOS=TN (палпаторно). Обективно се наблюдава оток на клепачите, блефароспазъм, изразена конюнктивна инекция. Роговицата бе с понижена прозрачност, неправилен рефлекс, променена сетивност в сравнение с незасегнатото око, обширни епителни лезии, задържащи флуоресцеин, секторно заличени палисади на Vogt и периферна дълбока неоваскуларизация (Фигура 1.А). Проведе се оптична кохерентна томография на преден очен сегмент (Topcon 3D OCT-2000FA, Radial Anterior seg., Line Anterior seg.), която демонстрира епителни дефекти и умерена стромална хиперрефлективност(Фигура 1.В).В зоната на 12ч. не се наблюдаваха изменения (Фигура 1.С).

Изследваха се микробиологични проби на секретот конюнктива и роговична лезия. Проведена бе полимеразно верижна реакция (Polymerase chain reaction – PCR) на преднокамерна течност за наличие на херпес симплекс тип 1 и 2, варицела зостер и цитомегаловирусна ДНК. Всички проби бяха отрицателни, с което се отхвърли инфекциозната генеза на заболяването.

Предвид наличието на системни заболявания – неинсулинозависим диабет с диабетна полиневропатия, болест на Паркинсон и хроничен aлкохолизъм се постави диагноза невртотрофична кератопатия.

Поради липса на ефект от консервативното лечение, силно изразен дискомфорт на пациента и засягане на зрителната ос се взе решение за оперативно лечение – биологично покритие с амниотична мембрана. Интраоперативно се проведе минимално инвазивна лимбална биопсия на засеганатото око в зона със запазена структура на 12ч., след което един слой човешки амнион се адаптира с тъканно лепило (Tisseel Lyo) и бе направена частична тарзорафия.

Полученият биопсичен материал бе обработен в тъканна банка „Биорегенерация“ по иновативен протокол без употреба на ксенобиотични продукти(CnT-Frame culture medium, CELLnTEC), използвайки нативна амниотична мембрана като субстрат. Растежът и видът на клетките се документираха чрез фазово-контрастна микроскопия (Фигура 2). След  14 дни се формираха стабилни епителни слоеве и се пристъпи към биологично покритие с получения автотрансплантат. След освобождаване на тарзорафията се адптираха два слоя от амниотичната мембрана, преносител на стволови клетки и се фискираха с шев 10/0.

Резултати: На първия постоперативен ден окото бе спокойно, с добре адптирано биологично покритие, без патологична секреция. Две седмици след интервенцията все още се наблюдаваха епителни лезии, задържащи флуоресцеин (Фигура 3. A,B). На тридесетия  ден очната повърхност бе напълно епителизирана, окото бе спокойно и признаците на възпаление бяха затихнали (Фигура 3.С,D). Зрителната острота се повиши от 0.02 предоперативно до 0.2 следоперативно. Наблюдава се регрес на неоваскуларните съдове(Фигура 3.E).

Обсъждане:

Невротрофичната кератопатия е дегенеративно роговично заболяване, което се проявява с намалена роговична сетивност, точковидни епителни лезии, промени в слъзния филм, повърхностна неоваскуларизация, неправилен епителен слой с хиперплазия и зони на ксероза. Промените могат да прогресират до стромален едем, язва и перфорация.

Диференциалната диагноза включва синдром на сухо око, експозиционна кератопатия, бактериални, вирусни, гъбични кератити и други. За да бъде изключен инфекциозен процес при пацинета, бяха проведени микробиологични изследвания на секрет от конюнктива и роговична лезия, които не показаха бактериален или гъбичен растеж. При херпес вирусните кератити клиничната картина също може да включва епителни лезии и намалена роговична сетивност. Вирусната генеза на заболяването при представения клиничен случай бе изключена след провеждане на PCR на преднокамерна течност за херпес симплекс тип 1 и 2, варицела зостер и цитомегаловирусна ДНК. Поставена бе диагноза невротрофична кератопатия, асоциирана с лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция и със захарен диабет.

Лечението при леките степени на невротрофична кератопатия е консервативно. В представния случай консервативното лечение не доведе до подобрение на очния статус и субективните опалквания.

 При невротрофична кератопатия, асоциирана с лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция и засягане на зрителната ос оперативното възстановяване на очната повърхност е възможност с добър ефект [4].

Пелегрини и сътр. за първи път трансплантират автоложни ex vivo размножени стволови клетки при лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция [11], като след това методиката претърпява множество модификации. Сравнителното проучване на Ценг и сътр. показва, че до момента няма унифициран протокол за клетъчните култури [14]. Различните автори докладват успеваемост на процедурата от 60-70 до 100%, като основното приложение е насочено към терапията на химични очни изгаряния [16]. Основна насока в развитието на метода е създаване на биологично безопасен продукт чрез заместването на всички продукти от животинкси произход и спазване на Практиката за добро производство при разработването на хранителните среди [9].

При представения клиничен случай за пръв път в България бе проведена трансплантация на автоложни ex vivo размножени LESCs. Използван бе протокол, отговарящ на всички съвременни изисквания и стандарти. В случая биопсията бе проведена на засегнатото от процеса око в зона със запазени палисади на Vogt на 12ч. Макар повечето автори да използват незасегнатото око за донор на клетки, Вазирани и сътр. не откриват статистически значима разлика между култури получени от ипси- и контралатералното око в случаи на частична унилатерална инсуфициенция [15].

Въпреки докладвани данни за по-чест неуспех от интервенцията при очи, предварително третирани с амниотична мембрана [12], в случая постигнатият резултат напълно отговаря на критериите за успешна трансплантация – подобрение на зрителната острота, стабилна епителизация, облекчение на дискомфорта и редукция на неоваскуларните съдове.

В заключение представяме първия случай на лечение чрез трансплантацията на автоложни ex vivo размножени лимбални епителни стволови клетки с преносител амниотична мембрана, който може да бъде ефективен метод за лечение на невротрофична кератопатия, асоциирана с лимбална стволовоклетъчна инсуфициенция.

 

1.      Бергер Э.Н. Нейрогуморальные механизмы нарушений тканевой трофики, Киев: Здоров’я, 1980, 104.  

2.      Сперанский А. Д., Элементы построения теории медицины, Москва - Ленинград., Издательство Всесоюзного института экспериментальной медицины, 1937. 

3.      Bonini S, Rama P, Olzi D, et al. Neurotrophic keratitis. Eye 2003;17(8):989-95. 

4.      Dua HS, Saini JS, Azuara-Blanco A, Gupta P. Limbal stem cell deficiency: concept, aetiology, clinical presentation, diagnosis and management. Indian J. Ophthalmol. 2000, 48, 83–92.

5.       Dua HS, Shanmuganathan VA, Powell-Richards AO, et al. Limbal epithelial crypts: a novel anatomical structure and a putative limbal stem cell niche. Br J Ophthalmol. 2005;89:529–532.

6.     Dua HS. Sequential sectoral conjunctival epitheliectomy. In: Ocular surface disease medical and surgical management, eds. Holland EJ, Mannis MJ, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, Springer, 2002, 168–174. 

7.      Haagdorens M, Van Acker SI, Van Gerwen V, et al. Limbal Stem Cell Deficiency: Current Treatment Options and Emerging Therapies. Stem Cells International, 2016, 9798374, 22.

8.      Hyndiuk RA, Kazarian EL, Schultz RO, Seideman S. Neurotrophic corneal ulcers in diabetes mellitus. Arch Ophthalmol 1977; 95: 2193–2196.

9.      Kalliopi S, DaVida G, Jiayan H, et al. Optimal Isolation and Xeno-Free Culture Conditions for Limbal Stem Cell Function. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.2014;55(1):375-386. 

10.  Mishima S. The effects of the denervation and the stimulation of the sympathetic and trigeminal nerve on the mitotic rate of the corneal epithelium in the rabbit. Jpn J Ophthalmol 1957; 1: 65–73. 

11.  Pellegrini G, Traverso CE, Franzi AT, et al. Long-term restoration of damaged corneal surfaces with autologous cultivated corneal epithelium. Lancet. 1997, 349, 990-993.

12.  Sangwan VS, Basu S, Vemuganti GK, et al. Clinical outcomes of xeno-free autologous cultivated limbal epithelial transplantation: a 10-year study. Br J Ophthalmol. 2011; 95(11):1525–1529.  

13.  Sigelman S, Friedenwald JS. Mitotic and wound healing activities of the corneal epithelium: effect of sensory denervation. Arch Ophthalmol 1954; 52: 46–57.

14.  Tseng SCG, Chen SY, Shen YC, et al. Critical appraisal of ex vivo expansion of human limbal epithelial stem cells. Current Molecular Medicine. 2010, 10, 841–850.   

15.  Vazirani J, Basu S, Kenia H et al., “Unilateral partial limbal stem cell deficiency: contralateral versus ipsilateral autologous cultivated limbal epithelial transplantation,” American Journal of Ophthalmology, vol. 157, no. 3, pp. 584.e2–590.e2, 2014.  

16.  Zhao Y, Ma L. Systematic Review and Meta-analysis on Transplantation of Ex Vivo Cultivated Limbal Epithelial Stem Cell on Amniotic Membrane in Limbal Stem Cell Deficiency. Cornea, vol.34 (5), 592-600

 

Фигура 1. Предоперативен статус: А. Биомикроскопски се наблюдават обширни епителни лезии с неправилен рефлекс и намалена прозрачност на роговицата. В. Оптична кохерентна томография на преден сегмент – епителни лезии и умерено изразена стромална хиперрефлективност. С. Зоната на 12ч. е без патологични изменения.

Фигура 2. Фазово-контрастна микроскопия на епителните култури.A. 7ми ден. В. 10ти ден. С. 14ти ден – формирани са няколко епителни слоя.

Фигура 3. Постоперативен статус: На 14-ти постоперативен ден роговицата не е напълно прозрачна, наблюдава се дълбок периферен неоваскуларен съд на 4ч. (А). Все още се наблюдават епителни дефекти (В). На 30-ти постоперативен ден роговицата е опрозрачена. (С) Епителът не задържа флуоресцеин (D). Периферната неоваскуларизация е редуцирана (E). ОСТ на преден сегмент демонстрира пълно възстановяване на дефектите (F).

 

 

 

 

Фигура 1.Фигура 1. 
2 Юни 2016

Колева-Георгиева Д.1, Атанасов М. 1, Сивкова Н. 1, Крумова С. 1,

Врабчев С. 1, Желязков Х. 2

1Катедра по очни болести, 2 Катедра по неврохирургия

Медицински Университет-Пловдив, УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД, Пловдив


Адрес за кореспонденция:

 Медицински Университет-Пловдив, Катерда по очни болести, 

 бул. „ В. Априлов” 15А, Пловдив 4001

 УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД, Клиника по очни болести,

 бул. „Пещерско шосе” 66, Пловдив 4001

Десислава Николаева Колева-Георгиева, д.м., FEBO

Тел: 0886 534 112

Електрона поща: dr_desikoleva@yahoo.com



РЕЗЮМЕ:

Идиопатичната интракраниална хипертензия (ИИХ) е неврологично заболяване, което клинически протича основно с офталмологична симптоматика.

Цел: Да се направи литературен обзор и се представят дългосрочните наблюдения върху клинични случаи с ИИХ.

Пациенти и методи: Литературният обзор е изграден на базата на търсене в 4057 заглавия в PubMed, от които 206 пълнотекстови статии от последните 5 г. Представят се и се обсъждат резултатите от дългосрочното наблюдение върху 6 клинични случая с различна динамика на заболяването в хода на лечението и проследяването.

Резултати: Диагнозата се постави на базата на клиничната картина, наличието на едем на папилите и изключване на други заболявания, протичащи с интракраниална хипертензия (липса на промени в лабораторното изследване на лумбален пунктат и липсата на находка при КАТ и ЯМР на гл. мозък, отхвърляне на тромбоза на церебралните венозни синуси чрез ЯМР венография). При първите двама пациенти се проведе неврохирургично лечение (вентрикуло-перитонеален шънт), поради тежко протичане на заболяването. Дългосрочният резултат бе неблагоприятен. При останалите 4 пациента, поради по-леката тежест на заболяването, се проведе консервативно лечение с високи дози Acetazolamide и последващо титриране на дозата за минимум 9-12 месеца. При всички се постигна успех с възстановяване на зрителната функция, обратно развитие на едема на папилите и задържане на ефекта в рамките на 2-4 години.

Заключение: Своевременната диагностика и лечение, както и добрата интердисциплинарна колаборация са основни фактори, които могат да предотвратят развитието на тежка двустранна необратима загуба на зрителна функция при пациенти с ИИХ. 

Ключови думи: идиопатична интракраниална хипертензия, псевдотумор церебри, ацетазоламид, цереброспинални шънтове



ABSTRACT:

Idiopathic intracranial hypertension (IIH) is a neurological disease that has predominantly ophthalmological clinical signs. 

Purpose: To perform review of literature and present the long-term observation results on clinical cases with IIH. 

Patients and methods: The literature review is based on PubMed search of 4057 publications, among which 206 full text articles from the last 5 years. We present and discuss our observations on 6 clinical cases with different clinical characteristics and response to treatment in the long-term follow-up course. 

Results: The diagnosis was based on the clinical picture, presence of papilledema, and exclusion of other diseases that can cause intracranial hypertension (check-up of cerebrospinal fluid, cranial CTscan and MRI, exclusion of thrombosis of the cerebral venous sinuses – MRI venography). The first two presented patients underwent neurosurgical treatment (ventriculo-peritoneal shunting), because of the severe course of the disease. The long-term result was unfavorable. The rest 4 patients, due to the moderate severity of the disease, were treated conservatively with high dose Acetazolamide and titration of the dose for a minimum of 9-12 months. In all 4 patients there was successful recovery of visual function, absorbtion of the papilledema and retention of the result for a period of 2 to 4 years. 

Conclusion: The correct timely diagnosis and treatment, along with good interdisciplinary collaboration, are the main prerequisite factors that can prevent severe bilateral irreversible loss of visual function in patients with IIH.  

Key words: idiopathic intracranial hypertension, pseudotumor cerebry, acetazolamide, cerebrospinal fluid shunts 



Въведение

   Идиопатичната интракраниална хипертензия (ИИХ) е рядко заболяване, което се характеризира с изолирано повишение на интракраниалното налягане при липса на образни и лабораторни данни за мозъчна или менингеална патология.1 Въпреки, че в отделни случаи се открива асоциация със стеноза на церебралните венозни синуси (но не и тромбоза) или са налице предразполагащи фактори (различни медикаменти, хормонален дисбаланс, сънна апнея и др.), е прието синдромът на интракраниална хипертензия да се означава като идиопатичен. Терминът ИИХ е общоприет и се предпочита пред „псевдотумор церебри“ или „бенигнена интракраниална хипертензия“ (т.к. част от пациентите развиват необратима и тежка загуба на зрителната функция). Заболяването е значително рядко – според различни прoучвания честотата е между 0.03 до 2.36 случая на 100 000 популация на година, но сред жени с наднормено тегло достига 2.7 до 19.3 случая на 100 000 популация на година.2-4 Поради потенциално възможна необратима загуба на зрителна острота, нарушена работоспособност и влошено качество на живот от една страна и увеличаване на затлъстяването сред населението, от друга, значението на ИИХ е немаловажно. 

Цел: Да се направи литературен обзор и се представят дългосрочните наблюдения върху клинични случаи с ИИХ.

Пациенти и методи: Литературният обзор е изграден на базата на търсене в 4057 заглавия в PubMed на Medline, от които 206 пълнотекстови статии от последните 5 г. 

   В настоящата работа се представят и обсъждат резултатите от дългосрочното ни наблюдение върху 6 клинични случая с различна динамика на заболяването в хода на лечението и проследяването. Изследвани са зрителна острота, компютърна периметрия (КП), офталмоскопия с фотодокументация, както за поставяне на диагнозата, така и в процеса на проследяване на пациентите. Проследяването е за период между 2 и 4 години. За изключване на интракраниален пространство заемащ процес бе извършена ЯМР, а за изключване на церебрална венозна тромбоза – ЯМР венография. Изследване на лумбален пунктат успяхме да извършим при 2 пациента, при останалите бе проведена само консултация с инфекцизионист и невролог, които отхвърлиха наличие на менингеален процес според клиничните прояви и кръвни лабораторни изследвания. Проследен бе ефектът от консервативното лечение при 4 пациента и оперативното неврохирургично лечение (вентрикуло-перитонеален шънт) при 2 пациента.

Резултати: Проведеното търсене в база данни на PubMed (Medline) бе по ключови думи: идиопатична интракраниална хипертензия, псевдотумор церебри, бенигнена интракраниална хипертензия, церебро-спинален шънт. От 4057 заглавия в PubMed на Medline открихме 206 пълнотекстови статии от последните 5 години. Особено ценна информация предоставиха публикациите на NORDIC – Neuro-Ophthalmology Research Disease Investigating Consortium Idiopathic intracranial hypertension study group, които представят резултатите от обширно мултицентрично и продължително проучване върху различни аспекти на диагностиката и консервативното лечение на пациенти с ИИХ.5-8

   Класически заболяването се установява предимно при жени с наднормено тегло във фертилна възраст. Различни публикации съобщават за проява на ИИХ при деца и мъже. 9-11 Установено е, че при мъже заболяването може да се презентира в по-късна възраст (5-6 десетилетие) и да протича по-тежко. 11,12  Епидемиологични проучвания посочват също предилекция и по-тежко протичане при чернокожи.13 Описана е и т.нар. фулминантна форма, при която клиничната картина се разгръща в рамките на няколко дни до седмици, нарушението на зрителната функция е тежко, като въпреки лечението в 50% от случаите завършва с необратима слепота. 14  В литературата съществуват данни за асоциацията на ИИХ с приема на различни медикаменти – тетрациклини, циклоспорин, налидиксови деривати, перорални контрацептиви, левоноргестрел и тамоксифен.15, 16 Обсъжда се също връзката между ИИХ и анемия, заболявания на щитовидната жлеза, синдром на поликистозни яйчници, тромбофилия и налична сънна апнея.16, 17

   Патогенезата на заболяването не е напълно изяснена. Повишеното интракраниално налягане вероятно се дължи на комбинацията от няколко фактора: повишена секреция на цереброспинална течност (ЦСТ), намалена реабсорбция на ЦСТ, хронично повишено церебрално венозно налягане. 18,19 Последният фактор е много широко обсъждан и се предполага наличието на т.нар. вициозен кръг, при който наличието на стеноза на доминантния или и двата трансверзални венозни синуса води до нарушена реабсорбция на ЦСТ от арахноидните гранулации, повишава се интракраниалното налягане, а то от своя страна заключва кръга като допълнително притиска трансверзалните венозни синуси. Този процес продължава до установяване на нов еквилибриум на интракраниалното налягане, но неговата стойност може да надвишава толерантността на различни структури (като зрителните нерви например). Доказателство за този патогенетичен кръг е установената чрез ЯМР венография стеноза на транзверзалните венозни синуси в голям процент от случаите с ИИХ, както и лечебното действие на лумбалната пункция (дори еднократна),20 т.к. тя успява да „разкъса патологичния кръг“ на увеличаване на интракраниалното налягане.

   Класическата проява на ИИХ при жени във фертилна възраст с наднормено тегло, постулира значението на женските полови хормони, както и ролята на мастната тъкан като активно секретираща ендокринна тъкан.21-23 Интимният им патогенетичен механизъм, обаче, не е напълно изяснен. Обсъжда се значението на различни цитокини, като лептин и ретинол-свързващ протеин, които нарушават метаболизма на витамин А, регулацията на секрецията и абсорбцията на ЦСТ. 

   Клиничната картина на заболяването се характеризира със симпроми на повишено интракраниално налягане. Субективните оплаквания са главоболие, зрителни смущения (краткотрайни или по-продължителни примъглявания), при по-тежки случаи или при фудроянтно протичане – нарушено периферно зрение, трудна ориентация в пространството, „виждане като в тунел“ до тежка загуба на зрителната функция. Някои пациенти се оплакват още от шум в ушите, световъртеж, нарушено обоняние, съобщават също за депресия, нарушена работоспособност и качество на живот. Често заболяването е безсимптомно, или с минимални оплаквания от страна на пациента, и бива диагностицирано при рутинен офталмологичен преглед по друг повод чрез установяване на обективните типични офталмологични симптоми. Най-важният от тях е наличието на двустранен едем на папилите. Едемът може да прогресира и постепенно да доведе до загуба на периферно зрение. Обикновено то е обратимо, при своевременна диагноза и лечение. В около 25% от случаите,1,9 обаче, при трудно повлияващи се и ненавреме диагностицирани случаи, може да довете до атрофия на папилите и необратима слепота. В редки случаи може да се прояви едностранна или двустранна пареза на n. abducens с наличие на хоризонтална диплопия и паралитичен конвергентен страбизъм. 

   Диагностични офталмологични тестове са: зрителна острота, компютърна периметрия (КП) и офталмоскопия. Зрителната острота при по-леките случаи е нормална. Типичен периметричен дефект е разширеното сляпо петно, но при прогресия на заболяването може да се отчете назален или аркуатен скотом, концентрично стеснение на зрителното поле и остатъчни острови от зрително поле. Офталмоскопията е най-ценният метод за поставяне на диагнозата, т.к. едемът на папилите е основен диагностичен критерий. Обикновено едемът е двустранен и в по-чоляма част от случаите с еднаква тежест в двете очи. Необходимо е да се отдиференцира от т.нар. псевдопапилит (или псевдоедем), от исхемичния едем (при предна исхемична оптикопатия) и от папилита. При класическия едем на папилите се визуализира оток на перипапиларната тъкан на слоя на нервните влакна, който не е блед (за разлика от този при предна исхемична оптикопатия), има умерена хиперемия, обхваща цялата папила (без секторност), характеризира се с наличие на проминенция, в някои случаи значителна („тапа от шампанско“), щриховидни хеморагии и умерена венозна конгестия.24 Хaрактерни са и т.нар. гънки на Пейтън (Paton’s folds) – радиерни гънки на ретината около папилата, дължащи се на отока на ретината.7,8 В случай на необходимост от диференциално диагностично уточняване, в допълнение на офталмоскопията могат да бъдат извършени флуоресцеинова ангиография или оптична кохерентна томография. Проследяването на пациентите става чрез зрителна острота, КП и офталмоскопия.

   За поставянето на диагнозата ИИХ е необходимо изключване на други органични заболявания, които протичат с повишено интракраниално налягане – мозъчен пространствозаемащ процес, менингит, интракраниална хеморагия, церебрална венозна тромбоза (последните са спешни неврологични заболявания).5, 6 За целта се провеждат образни изследвания – КАТ и ЯМР за изключване на пространствозаемащ процес и интрацеребрална хеморагия, ЯМР венография за изключване на церебрална венозна тромбоза и изследване на лумбален пунктат (за изключване на инфекциозен или неинфекциозен възпалителен менингеален процес, неопластичен или паранеопластичен менингеален синдром). Идиопатичната интракраниална хипертензия има класически ретгенографски белези при т. нар. „негативен скенер“ („негативен“ поради липсата на пространство заемащ интракраниален процес). Те се дължат на повишеното интракраниално налягане и включват: „празна“ sella turcica (увеличаване на депресията в питуитарната фоса на сфеноидната кост поради повишеното налягане), увеличаване на размера на foramen ovale и други интракраниални форамени (foramen jugulare, foramen hypoglossus), увеличаване количеството на ЦСТ, зони на менингоцеле, промени в орбитата и n. opticus – оплоскостяване на задната стена на очната ябълка, тортуозитет на зрителните нерви, увеличаване на размера на обвивките на зрителния нерв, „увеличаване“ на папилата на зрителния нерв с протрузия към кухината на очната ябълка (видими на ЯМР с висока резолюция).24 Чрез ЯМР венография често може да се установи наличието на едностранна или двустранна стеноза на транзверзалния венозен синус с патологични хемодинамични градиенти.1,9

   Описаните по-горе характеристики се включват в т.нар. модофоцирани критерии на Dandy (схематично са представени в табл 1.).5, 25 

   Лечението може да бъде консервативно и оперативно, като това се определя предимно от тежестта на симптомите и тяхната динамика във времето. При леки случаи без зрителни смущения, умерено главоболие и не много изразен оток на папилите, пациентът може да остане под активно наблюдение, безсолна диета и изискване за минимум 10% редукция на телесното тегло. При пациенти с умерена симптоматика, запазени зрителни функции (без дефекти в КП, освен разширено сляпо петно), изразен едем на папилите и липса на фудроянтен ход се предприема медикаментозно лечение. Два са основните медикаменти на избор – Acetazolamide и Topiramate. Ефектът от тези медикаменти е най-широко проучен. Няма убедителни данни в литературата за ефективността на други медикаменти като кортикостероиди и манитол. Приложението на кортикостероиди в дългосрочен план крие риск от утежняване на заболяването.24 Acetazolamide се прилага във високи дози (1-2 g/дневно до максимално 4g/дневно) за период от поне 6 месеца.5,6 Странични ефекти са парестезии и метаболитна ацидоза. Topiramate е антиконвулсант и се прилага в дозировка 100-150mg/дневно за период 6-12 месеца.26 Предпочита се при пациенти с изразено главоболие и трудности да намалят телесното си тегло. Странични ефекти са нефролитиаза, загуба на концентрация, парестезии и закритоъгълна глаукома.

   При пациенти със значима загуба на зрителни функции при диагностициране на заболяването, бърза прогресия, лоши прогностични фактори или неповлияване от проведено консервативно лечение се предприема хирургично такова. Хирургичните методи включват: лумбални пункции, фенестрация на обвивките на зрителния нерв, стентиране на венозния синус и „байпас“ на ЦСТ чрез вентрикуло-перитонеаенн или лумбо-перитонеален шънт. 

   В настоящата работа представяме нашите дългосрочни наблюдения на 6 клинични случая с ИИХ. Периодът на проследяване е минимум 2 години (за 2 от пациентите е 4 години). На таблица 2 на кратко са представени демографските характеристики, обективната находка, проведеното лечение и изхода от заболяването. Пет от 6те пациента са жени, като 4 от тях са във възрастта 18-50 г. При единствения мъж заболяването започва на 64 г. като протичането бе най-тежко от 6те представени случая. Най-честият симптом бе главоболие, представен при всички пациенти. Главоболието бе с различна продължителност (от няколко месеца до 1 година), слабоповлияващо се или неповлияващо се от болкоуспокояващи, появяващо се през различен период от време. Главоболието бе причина за искане на офталмологична консултация от невролог при 2 от пациентките. Зрителните смущения бяха леки при 3 пациенти (временни примъглявания), леко намалено зрение на едното око при 1 пациентка и намалено зрение с трудна ориентация в пространството при 2 пациента. Периметричната наодка бе негативна при 1 пациентка, разширено сляпо петно при 2 пациентки, разширено сляпо петно на ДО и парацентрални скотоми при 1 пациентка, аркуатен скотом и концентрично стеснено зрително поле при 2 пациенти. При всички бе отхвърлен пространствозаемащ мозъчен процес и мозъчен кръвоизлив чрез КАТ и ЯМР. При всички пациенти ЯМР венография беше негативна по отношение церебрална венозна тромбоза. При ЯМР се установиха: стеноза на транзверзален синус при 3 пациенти, „празна“ sella turcica при 3 пациенти, оплоскостяване на задната стена на очната ябълка при 1, увеличаване на размера на обвивките на зрителните нерви и лек тортуозитет при 3 пациента. Лумбален пунктат бе изследван само при 2 пациента, като показателите бяха в норма. При останалите 4 бе отказано извършването на лумбална пункция от страна на консултиращите инфекцизионист и невролог поради наличиния едем на папилите. Наличието на менингиален процес бе отхвърлено от тях по клинични, лабораторни (кръвна картина) и ЯМР данни. В допълнение при 2 пациентки бе установена щитовидна патология и бяха насочени за ендокринологична консултация. Други допълнителни рискови фактори (анемия, медикаменти, хормонални нарушения, сънна апнея) не се установиха.

   Изборът на лечение бе продиктувано от тежестта на зрителните увреждания. При първите двама пациенти с намалена зрителна острота, значителни увреждания на зрителните полета се предприе неврохирургично лечение. Първата пациентка поиска второ мнение. Около 5 месеца след поставянето на диагнозата при нас, тя успя да организира нови изследвания и консултации. Диагнозата бе потвърдена и се проведе постаявнето на вентрикуло-перитонеален шънт. При втория пациент неврохирургичното лечение бе направено 1 седмица след поставянето на диагнозата. Останалите 4 пациента бяха със съхранени зрителни функции и се предприе консервативно лечение. Всички пациенти бяха съветвани за промяна в начина на хранене и физическа активност с цел редукция на телесното тегло с поне 10% от първоначалното. Медикаментът на избор бе Acetazolamid  в дозировка 1.5 g дневно за първоначален период от 3-4 месеца, след което при липса на прогресия в периметричната находка и обратно развитие на едема на папилите, дозата бе редуцирана с 0.5 g месечно през 2-3 месеца. За профилактика на хипокалиемия и парестезии бе приложен Pamaton (или Кalinor) – 2-3х1 т. с ежемесечен контрол на серумния калий. Ежемесечно бе проследявана зрителната острота, зрителното поле (КП) и едемът на папилите (офталмоскопия с фотодокументация).

   Резултатът от лечението при първите два пациента бе неблагоприятен. На последния контролен преглед (на 4 г. при 1ви и 4.5 г. при 2ри пациент) и при двамата зрителната острота бе под 0.05 (КП не се изследва), с оплаквания от изключително затруднена ориентация в непозната обстановка и влошено качество на живот. При офталмоскопия се установи наличието на двустранна атрофия на папилите. При първата пациентка вероятната причина за неблагоприятния изход бе забавянето на оперативното лечение (5 мес след поставяне на диагнозата, т.е. около 1 г. след началото на симптомите). При втория пациент поставянето на вентрикуло-перитонеален шънт бе извършено относително бързо (след 1 седмица) и имаше първоначално много добра динамика – около 2 седм след операцията оплакванията от главоболие и трудна ориентация в пространството напълно изчезнаха, а зрителната острота на 2я месец достигна 1.0, периметричната находка се нормализира (до наличие само на увеличено сяпо петно). След 1 г., обаче, отново започват оплаквания от главоболие и нарушена ориентация в пространството. При офталмологичния преглед се установи визус 0.5/0.5, КП с концентрично стеснение на зрителното поле и умерено изразен едем на папилите. Пациентът бе насочен към неврохирург за ревизия на вентрикуло-перитонеалния шънт. Поради различни съображения тя не бе осъществена. Като алтернатива на хирургичното лечение предписахме Acetazolamide 2.0 g дневно и Pamaton 3х1 т. Пациентът не изпълни тези назначения поради трудността в намиране на Acetazolamide и негативни съображения от страна на личния лекар. След 2 месеца (и практически липса на лечение) зрителната острота значително намаля 0.1/0.02, офталмоскопски се установи вторична атрофия на папилите. Пациентът бе хоспитализиран в неврохирургично отделение и бе извършена ревизия на шънта. След ревизията главоболието бе купирано, но зрителната функция не се възстанови. На фигура 1 и фигура 2 са представени съответно фундусовите фотографии и ЯМР с ЯМР венография при 2ри пациент.

    При останалите 4 пациентки лечението бе консервативно. Всички успяха да постигнат около 10% редукция на телесната маса чрез диета и физическа активност. Пероралното лечение с Acetazolamide и калиев препарат бе спазено от всички. Установи се относително бързо обратно развитие на едема на папилите (за около 1-2 месеца), като при нито една не се установиха белези на вторична атрофия. Добрият ефект се задържа до края на периода на проследяване (между 1 г 9 мес и 3 г). На фигура 3 са представени фундусовите фотографии, КП и ЯМР на 3та пациентка. Пациентите са инструктирани за провеждането на ежегодни контролни прегледи и незабавна консултация при поява на симптоматика.

Обсъждане: Идиопатичната интракраниална хипертензия е относително рядко заболяване, засяга предимно жени и пациенти с наднормено тегло. Поради потенциално възможна необратима загуба на зрителна острота, нарушена работоспособност и влошено качество на живот от една страна и увеличаване на затлъстяването сред населението, от друга, значението на ИИХ е немаловажно. 

   Заболяването протича предимно с офталмологична симтоматика и често офталмологът е лекарят, който поставя диагнозата. Познаването на проблематиката,  обстойното изследване (целият системен ход на очно изследване) на всеки пациент с главоболие и дори незначителни зрителни смущения са предпоставките, които не биха позволили да пропуснем това застрашаващо зрителните функции заболяване. В много случаи ИИХ протича „бенигнено“, т.е. с леки нарушения в зрителните функции. Но по литературни данни и от наблюдението ни върху 2 от представените 6 клинични случая е видно, че заболяването може да завърши с необратима двустранна слепота. С по-тежко протичане и висок риск от загуба на зрителна функция са пациенти от мъжки пол, черна раса и с бързо (фудроянтно) развитие на клиничната картина. При фудроянтната форма рискът от двустранна слепота е над 50% дори при правилно провеждане на лечението. 14 При типичната клинична форма този риск е под 25%.1  

   Значението на офталмолога в общия диагностичен и диференциално диагностичен план е при отдиференциране едема на папилите и проследяването на зрителните функции в хода на лечението. В диференциална диагноза на едемни папили трябва да се имат предвид: псевдопапилит (псевдоедем на папилите) при хиперметропия (лека воалираност, без хеморагии и конгестия на вените, нормални зрителни функции и КП), предна исхемична оптикопатия (по-късна възраст, едностранност, исхемичен блед оток, неголяма проминенция, често секторност, без или незначителна венозна конгестия, характерни ангиографски промени, типичен аркуатен скотом), папилит (едностранност, изразена хиперемия, малка проминенция, болка при съчетание с ретробулбарно засягане на n. opticus), претромбоза (едностранност, по-изразена венозна конгестия, множество хеморагии перипапиларно), конгенитални друзи на папилата (характерен офталмоскопски вид и находка при B-ехография и КАТ). Правилното отдиференциране на едема на папилите е необходимо за насочване на диагностичния план в правилна посока. 

   Идиопатичната интракраниална хипертензия е диагноза на изключването, т.е. необходимо е изключването на други заболявания с повишено интракраниално налягане – мозъчен пространствозаемащ процес, менингеален процес, субарахноидална хеморагия, а от особео значение е изключването на церебрална венозна тромбоза поради спешността на заболяването. Тази част от диагностиката е интердисциплинарна и е необходима консултация с други специалисти – инфекцизионист, невролог, рентгенолог. Необходимите изследвания са лумбална пункция с изследване на ликвор, КАТ, ЯМР и ЯМР венография. Добрата колаборация между всички специалисти е от решаващо значение за поставянето на правилна диагноза, тъй като ИИХ по своите характеристики е интердисциплинарно заболяване.

     Лечението има за цел да запази зрителната функция и купира главоболието, които са основните фактори, влошаващи качество на живот при пациентите с ИИХ. Изборът на лечебен метод се базира на тежестта на симптомите и находката при всеки конкретен пациент. Описани са случаи, при които дори еднократната диагностична лумбална пункция може да бъде лечебна.27 Според правилата в нашата страна да не се прави лумбална пункция при наличен едем на папилите, същата не бе извършена при 4 от 6те пациента. Обяснението на лечебния ефект се крие в прекъсването на т.нар. патологичен кръг на циркулация на цереброспиналната течност. 

   Консервативното лечение при леките случаи може да бъде сведено до диета – безсолна и насочена към редукция на телесното тегло с поне 10%. При средно изразена симптоматика много добра ефективност има медикаментозното лечение с Acetazolamide. През 2014 г. бяха публикувани резултатите от дълго продължилото голямо мултицентрично проучване на NORDIC – Idiopathic Intracranial Hypertension Treatment Trial. Сравнява се ефектът на Acetazolamide спрямо диета при пациенти с ИИХ и леки зрителни уверждания. Установява се добра поносимост, нисък процент на усложнения и добър ефект от приложението на Acetazolamide спрямо диета.5, 6 Други по-малки проучвания също съобщават за добра ефективност и поносимост на Acetazolamide.28 По-малко изследвано, но също ефективно лекарство е Topiramate. В единственото открито сравнително проучване на ефективносста на Acetazolamide срещу Topiramate, се посочва еднаква ефективност по отношение подобряване на периметричната находка и купиране на главоболието.26 За консервативното лечение на представените пациенти бе избран медикаментът Acetazolamide, т.к. нямаме опит в приложението на антиконвулсанта Topiramate. Резултатите показват добра ефективност, сравнително бързо купиране на симптомите (1-2 месеца) и продължителност на ефекта – за периода на проследяване 2-3 год. пациентите са без оплаквания и обективна находка. 

   Оперативното лечние включва няколко метода – фенестрация на обвивките на зрителния нерв, „байпас“ на СЦТ чрез вентрикуло-перитонеален или лумбо-перитонеален шънт и стентиране на трансверзалния венозен синус при установена стеноза. Фенестрацията на обвивките на зрителния нерв се извършва най-често чрез латерална орбитотомия. В литературата има множество публикации за високата ефективност на метода - 70%-100% възстановяване на зрителните функции и до 90% купиране на главоболието. 29-31 Описана е двустранна ефективност дори при едностранна фенестрация.32 Публикувана е ефективността на метода след изчерпване ефекта на вентрикуло-перитонеален шънт. За разлика от вентрикуло- и лумбо-перитонеалния шънт, както и стентирането, методът има нисък процент на усложнения и те са основно локални (оклузия на артерия централис ретине, травматична увреда на зрителния нерв, постоперативно възпаление), по-малко инвазивен е и не е свързан с поставянето на имплант и свързаните с това мозъчни компликации. 33 Оперативната техника се извършва обикновено от краниофациални или неврохирурзи. За нас не е известно този метод да се прилага в България. 

   Стентирането на трансверзалния синус е метод, който по литературни дани, е свързан с множество интра и постоперативни интракраниални усложнения.34 Препоръчва се само за селектирани случаи. В България не ни е известно да е прилаган.

   Най-широко проучен, рутинен и достъпен в България метод за понижаване на интракраниалното налягане и намаляване обема на ЦСТ е вентрикуло-перитонеалното шънтиране. Други два метода за „шънтиране“ на ЦСТ са вентрикуло-атриалният шънт и лумбо-перитонеалният шънт. В България предпочитаният метод е вентрикуло-перитонеалния шънт. В литературата е описана неговата висока ефективност (60%-90%) за подобряване на зрителна острота и периметричните промени и купиране на главоболието.35-37 Възможните усложнения са: миграция на перитонеалната част на шънта или запушване на шънта със загуба на ефективност, инфекции, херниране на мозъчните тонзили със или безсимптомно (изискващи съответно оперативно лечение), субдурални хематоми, радикулопатия и други.38-40 Описаната смъртност е под 1%. Недостатък на метода е високият процент необходимост от ревизия на шънта (между 30% и 60% от случаите е необходима нееднократна ревизия).40 Принципно, неврохирургично лечение не се предприема при всички пациенти, а само при тези с тежко протичане на заболяването, бърза прогресия на зрителните увреждания и липса на отговор от медикаментозно лечение. При представените 2 клинични случая с приложено оперативно лечение, неблагоприятният краен изход в първия случай се дължи на голямото забавяне на операцията (тя е извършена дефакто при вече оформена вторична атрофия на зрителните нерви и необратима функционална увреда), а във втория случай – поради забавяне извършването на ревизия на вентрикуло-перитонеалния шънт (ревизията е извършена отново след настъпване на атрофичните промени). Това показва, че случаите с тежко протичане трябва да се проследяват с по-голямо внимание и необходимото лечение трябва да се провежда своевременно, преди оформяне на необратими атрофични промени в зрителните нерви. Интердисциплинарната колаборация в случая е решаваща.


Заключение: Своевременната диагностика и лечение, както и добрата интердисциплинарна колаборация са основни фактори, които могат да предотвратят развитието на тежка двустранна необратима загуба на зрителна функция при пациенти с ИИХ.


Таблици и фигури


Таблица 1. Модифицирани критерии на Dandy за диагностика на идиопатична интракраниална хипертензия 5, 25



1.

Симптоми и белези на повишено интракраниално налягане (главоболие, гадене, преходни замъглявания до намаляване на зрението, едем на папилите).

2.

Липса на обективен огнищен неврологичен дефицит (изкл. парези на n. VI).

3.

Налягане на ЦСТ при лумбална пункция >25см. Без промени в състава на цереброспиналната течност (цитологични и химични).

4.

Изключени чрез образна диагностика (КАТ, ЯМР и ЯМР венография) пространствозаемащ процес, интракраниална хеморагия и церебрална венозна тромбоза. 


Таблица 2. Схематично описание на демографските и клинични характеристики, проведеното лечение и резултата при 6те представени пациента

Резултат (последен преглед): визус; BMI; КП; офталмоскопия     

BMI 35; визус 0.05/0.001; КП (-);

двустранна атрофия на папилите

§BMI 36; визус 0.05/0.02; КП (-);

двустранна атрофия на папилите

BMI 41; визус 1.0/1.0; КП без скотоми; обратно развитие на едема без атрофия

BMI 29; визус 1.0/1.0; КП без скотоми; обратно развитие на едема без атрофия

BMI 31; визус 1.0/1.0; КП без скотоми; обратно развитие на едема без атрофия

BMI 28; визус 1.0/1.0; КП без скотоми; обратно развитие на едема без атрофия

Време на проследяване

4 г.

4.5 г.

3 г.

2 г 7 мес

2 г. 

1 г 9 мес

Лечение

Неврохирургично – вентрикуло-перитонеален шънт (5 мес след поставяне на диагнозата)

Неврохирургично – вентрикуло-перитонеален шънт (1седм след диагностицирането)

Консервативно: ↓ на теглото; Acetazolamide 1.5g/ дневно за 3 мес, след което ↓ с 0.5 g през 3 мес (+Pamaton 3x1т)

Консервативно: ↓ на теглото; Acetazolamide 1.0g/ дневно за 4 мес, след което ↓ с 0.5 g през 2 мес (+Pamaton 2x1т)

Консервативно: ↓ на теглото; Acetazolamide 2.0g/ дневно за 3 мес, след което ↓ с 0.5 g през 3 мес (+Pamaton 3x1т)

Консервативно: ↓ на теглото; Acetazolamide 1.5g/ дневно за 3 мес, след което ↓ с 0.5 g през 3 мес (+Pamaton 3x1т)

Лумбален пунктат

Норма: Белт 0.3g/l; Глю 2.79 mmol/l; Кл. 3/мм3; Мо0.67.106/l; Ly 0.56.106/l


Норма: Белт 0.21 g/l; Глю 3.15 mmol/l; Кл. 3/мм3; Мо0.52.106/l; Ly 0.47.106/l


††

††

††

††

ЯМР венография#

Без ПЗП, без ЦВТ

Без ПЗП, без ЦВТ

Без ПЗП, без ЦВТ

Без ПЗП, без ЦВТ

Без ПЗП, без ЦВТ

Без ПЗП, без ЦВТ

КП

Аркуатен скотом/ ЛО-без КП

Концентр. стеснено зр поле за ДО и ЛО

Разширено сляпо петно двустр.

Разширено сляпо петно двустр. и парацентр. скотом в ЛО

Разширено сляпо петно двустр

Без промени

Визус󠅪†

0.8/

0.03

0.6/0.5

1.0/ 1.0

1.0/

0.8

1.0/ 1.0

1.0/

1.0

Давност на субект. оплаквания

Главоболие и намалено зр. от 5-6 мес. – ЛО и 1-2 мес - ДО

Главоболие -1 г; зрит. нарушения от < 1 мес

Примъглявания от 3-4 мес.‘ главоболие

Примъглявания; ниско зр. На ЛО от 2 седм; главоболие

Примъглявания от 5-6 мес.; главоболие

Примъглявания от 2 мес.; главоболие

BMI

41.0

35.9

47.4

33.2

36.7

30.3

Пол 

Възраст*

50 г.

64 г.

36 г.

18 г.

34 г.

24 г.


1

2

3

4

5

6


Легенда: * възраст при началното диагностициране на заболяването; † зрителна острота с оптична корекция (дясно око/ляво око); # При ЯМР се установиха още: стеноза на транзверзален синус при 3 пациенти, „празна“ sella turcica при 3 пациенти, оплоскостяване на задната стена на очната ябълка при 1, увеличаване на размера на обвивките на зр. нерви и лек тортуозитет при 3пациента; ЦВТ – церебрална венозна тромбоза; †† лумбален пунктат не е изследван, поради отказ за извършване на лумбална пункция от страна на консултиращите инфекцизионист и невролог (отхвърлят менингеален процес по клинични данни); § подробно описание на динамиката на заболяването при 2ри пациент е дадена в текста; BMI – body mass index; КП – компютърна периметрия (дясно око/ляво око);. 


Фигура 1. Фундусови фотографии на пациент № 2 при поставянето на диагнозата и в хода на заболяването


Легенда: А – дясно око, Б – ляво око; 1А и 1Б – фотографии при диагностициране на ИИХ (едем на папилите с изразена проминенция); 2А и 2Б – 1 месец след поставяне на вентрикуло-перитонеалния шънт (бързо обратно развитие на едема); 3А и 3Б – 5 мес след операцията; 4А и 4Б – оформена вторична атрофия на папилите след рецидив на повишено интракраниално лечение и забавена ревизия на шънта.

Фигура 4. ЯМР и ЯМР венографии на пациент № 2.


Фигура 3. Фундусови фотографии на пациент № 3 при поставянето на диагнозата и в хода на заболяването.


Легенда: А – дясно око, Б – ляво око; 1А и 1Б – фотографии при диагностициране на ИИХ (едем на папилите); 2А и 2Б – на 3я месец след започване на консервативно лечение с Acetazolamide 1.5g/дневно (обратно развитие на едема); 3А и 3Б – нормален изглед на папилите на 3та година (стабилизирано състояние).

Фигура 4. Компютърна периметрия и ЯМР при пациент № 3 при поставяне на диагнозата.


Фигура 1.